Początki parafii obrządku wschodniego w Sokołowie Podlaskim nie są znane. Dokumenty potwierdzają jej istnienie od XVI stulecia, ale bardzo prawdopodobne, że funkcjonowała już w wieku XV. Przypuszczalnie na początku XVII stulecia parafia na krótko przyjęła unię brzeską, po czym powróciła do prawosławia. Miało to miejsce w okresie, gdy patronat nad nią sprawowali Radziwiłłowie – zagorzali kalwini i protektorzy różnowierców. Z tego też powodu parafia w Sokołowie pozostawała prawosławną co najmniej do 1664 roku, kiedy dobra sokołowskie nabyli Krasińscy, którzy doprowadzili  do przyjęcia przez nią unii.

Opisywana w 1726 roku cerkiew miała zapewne proweniencję jeszcze prawosławną. Zbudowana była z drewna, zwieńczona kopułą, przed nią stała brama-dzwonnica. \Na początku XVIII wieku jej wyposażenie było, jak we wszystkich cerkwiach unickich w tym okresie, konglomeratem sprzętów cerkiewnych i kościelnych. Należały do nich ikonostas z carskimi drzwiami oraz trzy ołtarze, w tym główny z kosztownym tabernakulum. Świątynia ta jednak była już bardzo wiekowa i w 1730 roku wystawiono na jej miejscu nową, okazałą cerkiew pw. Protekcji Najświętszej Marii Panny. Wyposażono ją w sześć barokowych ołtarzy, wśród których wyróżniał się ozdobiony rzeźbami ołtarz główny, ławki i ambonę. O wschodnim charakterze świątyni świadczyło jedynie dwanaście ikon Apostołów rozwieszonych na ścianach, pochodzących zapewne ze starego ikonostasu.

W XVIII wieku do parafii sokołowskiej należało miasto Sokołów oraz wsie Kupientyn i Bałki. W 1764 roku proboszczem sokołowskim został ks. Leon Zatkalik, którego syn sprawował po nim tę funkcję aż do 1868 roku. W 1809 roku w wielkim pożarze miasta spłonęła barokowa cerkiew. Nową świątynię, również drewnianą, wystawił ówczesny właściciel Sokołowa – Karol Kobyliński.

Trzydzieści lat później rząd carski przystąpił do pierwszych prób likwidacji unii na terenach Królestwa Polskiego. Apogeum tych działań nastąpiło na przełomie lat 60. i 70. XIX wieku i dotknęło również sokołowian, których unicki proboszcz Władysław Zatkalik został wywieziony w głąb Rosji, a oni sami poddani represjom. W 1875 roku cerkiew sokołowska przeszła pod zarząd duchowieństwa prawosławnego. W 1895 roku niespełna stuletnia świątynia została rozebrana, a z uzyskanego w ten sposób materiału wystawiono kaplicę na cmentarzu przy ul. Bartoszowej. Był to niewielki budynek złożony z korpusu nawowego na rzucie zbliżonym do kwadratu, nakrytego centralną kopułą, do którego przylegało prezbiterium i przedsionek w formie ganku. Kaplicę zdobiły wycinane w deskach ażurowe dekoracje charakterystyczne dla drewnianego budownictwa rosyjskiego przełomu XIX i XX wieku.

Około 1897 roku na miejscu po parafialnej świątyni unickiej wzniesiono drewnianą cerkiew prawosławną, którą rozebrano w 1909 roku, prawdopodobnie po to, by uzyskać miejsce pod budowę kolejnej cerkwi, tym razem murowanej. Działania wojenne 1915 roku zniweczyły jednak ten plan. W 1905 roku, po carskim ukazie tolerancyjnym, dawni unici przeszli na katolicyzm. Kaplicę cmentarną zbudowaną ze starej cerkwi unickiej przejęła w 1919 roku parafia katolicka. Świątynia przetrwała do 1956 roku, kiedy podjęto decyzję o jej rozbiórce.

Jak opisuje Jacek Odziemczyk, w Sokołowie na dawnym cmentarzu unickim przy ulicy Bartoszowej zachował się niezwykły na skalę Podlasia nagrobek ks. Leona Zatkalika, jego żony Justyny i szwagierki Julii Terlikiewicz.